Лекарственные препараты группы Антрациклины и родственные соединения
Фармакологические группы
-
Антрациклины и родственные соединения (Выбранно)
- Смежные коды:
- Актиномицины
Содержание
- Описание
- ATX код
- Дополнительные факты
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Показания к применению
- Противопоказания
- Ограничения к использованию
- Побочные эффекты
- Меры предосторожности применения
- Взаимодействие
- Разновидности
Названия
Название фармакологической группы: Антрациклины и родственные соединения.
Описание
Антрациклины - это противоопухолевые антибиотики, структура которых состоит из тетрацикличного хромофора, соединенного гликозидной связью с аминосахаром, обычно даунозамином.
Дополнительные факты
Благодаря такому строению колонии микроорганизмов (Streptomyces peucetius), продуцирующих антрациклины, имеют характерный красный цвет, который сохраняется и в лекарственных средствах.
Первым представителем группы антрациклинов был дауномицин, открытый в 1959 году. Однако наиболее значимым с точки зрения практической онкологии оказался препарат доксорубицин, благодаря широкому спектру своего противоопухолевого действия.
Фармакологическое действие
Антрациклины интеркалируют (встраиваются) между двумя нитями молекулы ДНК за счет реакции с пуриновым и пиримидиновым основаниями. Этот процесс облегчается благодаря полициклическому хромофору, входящему в структуру антрациклинов.
Кроме того, антрациклины (идарубицин, эпирубицин) обладают способностью ингибировать фермент топоизомеразу II, которая принимает участие в процессах изменения структуры хроматина в ходе репликации ДНК, транскрипции генов и сегрегации хромосом в митозе и мейозе. Топоизомераза II локализуется в ядре и ассоциирована с ДНК как в интерфазе, так и метафазе.
В результате этих реакций образуется прочный комплекс ДНК-антрациклин, приводящий к изменению структуры и функции ДНК, а также к расстройствам ее матричной активности в процессе репликации и транскрипции.
Другим механизмом противоопухолевого действия антрациклинов является образование одиночных и двойных разрывов ДНК. Эти разрывы вызываются свободными радикалами, которые образуются при активации антрациклинов микросомами клетки. С образованием свободных радикалов в сердечной мышце при попадании в нее антрациклинов связывают кардиотоксичность этих препаратов.
Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var сaesius, который обладает активностью на всех стадиях клеточного цикла, в том числе и в интерфазе. Обладает способностью интеркалировать ДНК опухолевых клеток.
Идарубицин - синтетическое производное дауномицина. Встраиваясь в молекулу ДНК, этот препарат угнетает активность топоизомеразы II и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Идарубицин, по сравнению с доксорубицином, менее кардиотоксичен.
Эпирубицин является полусинтетическим аналогом доксорубицина. Он был получен путем эпимеризации молекулы доксорубицина (противоположное пространственное расположение гидроксильной группы в 4-м положении аминосахара).
Противовопухолевый эффект эпирубицина связан с интеркаляцией молекулы ДНК и ингибированием топоизомеразы II, что приводит к торможению синтеза нуклеиновых кислот и прекращению деления клеток. Токсичность эпирубицина ниже, чем у доксорубицина.
Фармакокинетика
Абсорбция доксорубицина высокая, распределение - относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Период полувыведения – 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выводится с желчью (40% в неизмененном виде) в течение 7 дней, с мочой (5-12% доксорубицина и его метаболитов) - в течение 5 дней.
Абсорбция идарубицина при приеме внутрь высокая. Время достижения максимальной концентрации - 2-4 Биодоступность - 18-39%. При в/в введении максимальная концентрация достигается в течение нескольких минут. Идарубицин быстро метаболизируется до активного метаболита идарубицинола. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 100-200 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови. Период полувыведения идарубицина после приема внутрь составляет 10-35 ч, после в/в введения - 11-25 Идарубицинол характеризуется более длительным периодом полувыведения - 33-60 ч при приеме внутрь и 41-69 ч - при в/в введении. Идарубицин выводится, в основном, с желчью в виде идарубицинола, а также с мочой в неизмененном виде (1-2%) и в виде идарубицинола (4,6%).
После в/в введения эпирубицин быстро и равномерно распределяется в тканях организма, не проникая через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания препарата с белками плазмы (преимущественно альбумином) практически не зависит от концентрации препарата в крови и составляет 77%. В печени эпирубицин окисляется до основного метаболита - эпирубицинола (13-оксиэпирубицин), концентрация которого в плазме крови изменяется параллельно концентрации неизмененного препарата. Период полувыведения препарата составляет 40 Эпирубицин выводится в основном с желчью и частично (10%) - с мочой. Общий клиренс составляет 0,9 л/мин.
Показания к применению
Показания к назначению доксорубицина и эпирубицина:
* Рак молочной железы.
* Рак легкого (мелкоклеточный).
* Мезотелиома.
* Рак пищевода.
* Рак желудка.
* Первичный гепатоцеллюлярный рак.
* Рак поджелудочной железы.
* Инсулинома.
* Карциноид.
* Рак головы и шеи.
* Рак щитовидной железы.
* Злокачественная тимома.
* Рак яичников.
* Герминогенные опухоли яичка.
* Трофобластические опухоли.
* Рак предстательной железы.
* Рак мочевого пузыря.
* Рак эндометрия.
* Рак шейки матки.
* Саркома матки.
* Саркома Юинга.
* Рабдомиосаркома.
* Нейробластома.
* Опухоль Вильмса.
* Остеогенная саркома.
* Саркома мягких тканей.
* Саркома Капоши.
* Острый лимфобластный лейкоз.
* Острый миелобластный лейкоз.
* Хронический лимфолейкоз.
* Болезнь Ходжкина.
* Неходжкинские лимфомы.
* Множественная миелома.
Идарубицин применяется при:
* Остром нелимфобластном или миелобластном лейкозе у взрослых.
* Остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей.
* Распространенном раке молочной железы.
Противопоказания
Основные противопоказания для назначения препаратов этой группы:
* Повышенная чувствительность к антрациклинам и антрацендионам.
* Беременность.
* Лактация.
Внутривенное введение антрациклинов противопоказано в следующих ситуациях:
* Выраженная миелосупрессия.
* Печеночная недостаточность.
* Сердечная недостаточность.
* Аритмии.
* Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
* Предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.
Ограничения к использованию
С осторожностью антрациклины назначаются при:
* Миокардите.
* Ветряной оспе.
* Опоясывающем лишае.
* Подагре.
* Уратном нефролитиазе.
* Инфекциях.
* Лейкопении.
* Тромбоцитопении.
* Пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).
Побочные эффекты
1) Со стороны органов кроветворения:
* Лейкопения.
* Нейтропения.
* Тромбоцитопения.
* Анемия.
2) Со стороны сердечно-сосудистой системы:
* Ранняя (острая) кардиотоксичность:
* Синусовая тахикардия.
* Тахиаритмии (в том числе желудочковая тахикардия).
* Желудочковая экстрасистолия.
* Брадикардия.
* Атриовентрикулярная блокада.
* Блокада пучка Гиса.
* Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность:
* Снижение фракции выброса левого желудочка.
* Перикардит.
* Миокардит.
* Застойная сердечная недостаточность.
3) Со стороны пищеварительной системы:
* Анорексия.
* Тошнота.
* Рвота.
* Стоматит.
* Эзофагит.
* Гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.
* Боли в животе.
* Кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
* Диарея.
* Колит.
* Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
4) Со стороны мочевыделительной системы:
* Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения антрациклинов (в частности доксорубицина).
5) Со стороны органов чувств:
* Конъюнктивит.
* Кератит.
* Слезотечение.
6) Со стороны репродуктивной системы:
* Аменорея.
* Олигоспермия.
* Азооспермия.
7) Со стороны кожи и кожных придатков:
* Дерматит.
* Обратимая полная алопеция.
* Гиперпигментация кожи и ногтей.
* Фоточувствительность.
* Крапивница.
* Сыпь.
* Зуд.
8) Аллергические реакции:
Кожная сыпь.
Крапивница.
Гиперемия кожи ладоней и подошв.
Анафилаксия.
9) Прочие:
* Недомогание.
* Астения.
* Лихорадка.
* Озноб.
* Приливы жара к лицу.
* Гиперурикемия.
* Острый лимфоцитарный лейкоз.
* Острый миелоцитарный лейкоз.
10) Местные реакции:
* Эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия.
* Местный флебит или тромбофлебит.
Меры предосторожности применения
Перед началом применения антрациклинов следует убедиться в отсутствии у пациента признаков острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованные инфекции), возникших вследствие предшествующей терапии цитотоксическими препаратами.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить тщательный контроль картины периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Для снижения риска кардиотоксичности рекомендуется до начала и во время терапии антрациклинами проводить регулярный контроль функции сердца, в частности оценивать фракцию выброса левого желудочка (по данным эхокардиографии), выполнять ЭКГ и производить многоканальную радиоизотопную ангиографию.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении антрациклинов и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом).
При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение антрациклинами немедленно прекращают.
Взаимодействие
Антрациклины могут усиливать токсичность других противоопухолевых средств.
Урикозурические противоподагрические препараты при совместном применении с антрациклинами повышают риск развития нефропатии.
При применении доксорубицина может усиливаться гепатотоксичность, возникающая на фоне лечения 6-меркаптопурином. В некоторых случаях ухудшаются проявления геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом.
Стрептозоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.
Разновидности
В эту группу входят препараты дауномицин, доксорубицин (Ариабластин), идарубицин (Заведос), эпирубицин (Фарморубицин).